Selexipag para el tratamiento de la Hipertensión Pulmonar / Selexipag for the treatment of pulmonary hypertension

CONTEXTO: La HAP es una condición crónica progresiva de baja incidencia, estimada en 2,4/1mill./año y una prevalencia de 15casos /mill.hab/año por lo que se la considera una enfermedad rara. Los síntomas más comunes son disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Presenta una elevada mortalidad y su sobrevida alcanza 2,8 años en adultos sin tratamiento. El objetivo terapéutico del abordaje de la enfermedad es mejorar la función pulmonar, alcanzando una clase funcional I, ya que las clases funcionales III y IV se asocian con un riesgo medio y elevado de muerte. Los datos de incidencia en Argentina provienen de un estudio realizado en base a datos del Censo 2001 y proyecciones en el que se identificó una tasa de mortalidad de 1.39 y 2.39 muertes/millón habitantes (promedio 76 muertes/año); con un predominio sexo femenino (1.76 a 3.16/millon) en comparación con los varones (0.9 a 2.11/millón). los tratamientos disponibles los mismos abarcan medidas terapéuticas generales, fármacos inespecíficos (diuréticos, anticoagulantes, oxigenoterapia y fármacos específicos como Bloqueantes de los canales del Ca, Antagonistas de los receptores de endotelina, Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5(IP-5), Análogos de Prostaciclina. Selexipag (ATC: B01AC27), es un agonista del receptor IP de prostaciclina, activa la vía IP2, produciendo relajación de las Células del Músculo Liso Arterial Pulmonar. Se administra una dosis inicial de 200 mcg dos veces al día, hasta un máximo de 1600 mcg dos veces al día, en escalonamiento semanales. METOLODOGÍA: El objetivo del presente fue analizar la evidencia disponible sobre eficacia, seguridad de Selexipag en el tratamiento de Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)y emitir una recomendación de cobertura. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada, la que permitió hallar 33 documentos de los que se seleccionaron por criterio (completos, diseño) 17 para su análisis. Paralelamente se evaluó el impacto presupuestario para el Ministerio de Salud, y los impactos en la equidad y en la salud pública. La calidad de la evidencia disponible para la droga es moderada (ensayos clínicos vs placebo, no existen comparaciones directas, desenlaces combinados). La magnitud de los beneficios en el paciente tales como mejora en la Clase funcional, mortalidad y sobrevida es ESCASO ó nulos, según la evidencia analizada. Emitir una recomendación de cobertura para pacientes de la provincia de Mendoza. RESULTADOS: Se incluyeron 4 Ensayos clínicos, una Revisión sistemática y un metaanálisis en red. CONCLUSIONES: Escaso beneficio clínico de Selexipag en el tratamiento de la HAP I, Clase funcional II-III, (sección 9-f) junto a impactos negativos en demás aspectos valorados, no permiten recomendar la inclusión a la cobertura del Ministerio de Salud. Asegurar la continuidad de los tratamientos como ARE, Bloq.Calcio, IP-5 como el resto de las medidas de apoyo a los pacientes para evitar la progresión de la enfermedad, resulta clave. Se establece revisar la evidencia para la droga en el término de un año, ante nueva información disponible o al requerimiento de profesionales, pacientes, productores y/o gestores.

Selexipag en hipertensión pulmonar / Selexipag in pulmonary hypertension

CONTEXTO CLÍNICO: Actualmente la definición de hipertensión pulmonar (HP) comprende una presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor a 20 milímetros de mercurio (mmHg) en reposos registrados por cateterismo cardíaco derecho y con resistencia pulmonar vascular mayor o igual a tres unidades de Wood. Hasta hace muy poco tiempo se definía como la elevación de la PAPm con valores iguales o superiores a 25 mmHg con el paciente en reposo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado las etiologías de la HP en cinco grupos (ver Anexo III). El término hipertensión arterial pulmonar (HAP) se emplea solamente para describir a los incluidos en el grupo I, mientras que el término HP define a los cinco grupos. La prevalencia de la HP es desconocida debido sus diferentes clasificaciones y múltiples etiologías; sin embargo, el grupo más estudiado es el grupo I de la OMS (HAP, ver Anexo III) con 5 a 52 casos de HAP por millón para población europea. También de estima que la HAP de origen hereditario e idiopático (HAP) tiene una incidencia de entre 5 a 15 casos por millón de adultos. En Argentina se creó en 2014 el Primer Registro Colaborativo de HP (RECOPILAR) que mostrará el estado de la HP en nuestro país. La HAP suele ser más frecuente en jóvenes, y se observa más en mujeres frente a hombres con uma tasa de 1,7 a 4,8. TECNOLOGÍA: Selexipag (Uptravi®) es un agonista oral selectivo del receptor de prostaciclina no prostanoide que produce vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Tanto el selexipag como su metabolito activo poseen una alta selectividad para el receptor de prostaciclina sobre otros receptores prostanoides que lo distinguen de la prostaciclina y los análogos de la prostaciclinas que se utilizan actualmente en el tratamiento de la HAP. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS con meta-análisis (MA), dos MA en red, cinco GPC, una evaluación económica, y trece informes de políticas de cobertura de selexipag en hipertensión arterial pulmonar. CONCLUSIONES: No se encontraron estudios que comparen selexipag frente a otros tratamientos habituales em pacientes con hipertensión arterial pulmonar (grupo I OMS). Evidencia indirecta sugiere que, en estos pacientes, selexipag en monoterapia como primera opción de tratamiento podría ser menos efectivo y presentar mayor mortalidad que los tratamientos habituales. Evidencia de moderada calidad proveniente de un estudio sugiere que en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar con clase funcional II o III OMS y de origen idiopático, hereditario, o asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, al uso de drogas o exposición a toxinas, a enfermedad del tejido conectivo o con derivaciones congénitas corregidas, el agregado de selexipag a la combinación de iPDE-5 y ARE mejora el tiempo a un desenlace combinado de mortalidad y complicaciones relacionadas a la hipertensión pulmonar frente a placebo al año y medio de seguimiento. El tratamiento con selexipag presentó más eventos adversos frente a placebo como dolor de cabeza, vasodilatación, dolor de mandíbula, diarrea, náuseas, vómitos, dolor de extremidades y mialgias. La mayoría de las guías de práctica clínica relevadas no recomiendan o no hacen mención sobre el uso de selexipag debido a la falta de evidencia. Solo una la menciona, junto a otras alternativas, en monoterapia o en terapia combinada con iPDE-5 y/o ARE en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y clase funcional II-III OMS. El selexipag se encuentra en el Sistema Único de Reintegro de Argentina, mientras que en otros países de Latinoamérica relevados no lo cubren o no lo mencionan. De los países de altos ingresos relevados la mayoría reserva su uso como agregado al tratamiento en pacientes de riesgo intermedio que han progresado a la iPDE-5 y ARE, mientras que Australia explícitamente no lo cubre. Una evaluación económica proveniente de un país de altos ingresos sugiere que el selexipag en monoterapia o combinada con iPDE-5 y/o ARE versus iPDE-5 y/o ARE no es una opción costo-efectiva según los umbrales aceptados por ese país. El costo directo estimado para el tratamento con selexipag es menor frente al de los análogos de prostaciclinas, pero es mayor frente a los costos de los iPDE-5, ARE, bloqueadores del canal de calcio y riociguat.

Selexipag para tratamento da hipertensão arterial pulmonar / Selexipag for treatment of pulmonary arterial hypertension

CONTEXTO: A hipertensão pulmonar (HP) compreende um conjunto de desordens fisiopatológicas que envolvem múltiplas condições clínicas e que podem causar complicações na maioria das doenças cardiovasculares e respiratórias. É definida como um aumento da pressão pulmonar média igual ou acima de 25 mmHg em repouso avaliada por meio de cateterismo cardíaco. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) descreve uma subpopulação de pacientes com HP caracterizada hemodinamicamente pela presença de HP pré-capilar, incluindo uma pressão de oclusão da artéria pulmonar expiratória final (PAWP) menor ou igual a 15 mmHg e uma resistência vascular pulmonar maior que três unidades Wood. TECNOLOGIA: Selexipag (Uptravi®). PERGUNTA: Eficácia e segurança do selexipag no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. EVIDÊNCIAS: Foi analisado um ensaio clinico randomizado, de fase III, controlado por placebo. 1156 pacientes com HAP foram randomizados para receber placebo (582 pacientes) ou selexipag (574 pacientes). O total de eventos do desfecho primário ocorreu em 397 pacientes, sendo 41,6% no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipag (p <0,001), composto por 109 pacientes (18,7%) no grupo placebo e 78 (13,6%) no grupo selexipag hospitalizados por agravamento da HAP, por 100 pacientes no grupo placebo (17,2%) e 38 no grupo selexipag (6,6%) que sofreram progressão da doença e 18 pacientes no grupo placebo (3,1%) e 28 no grupo selexipag (4,9%) que apresentaram morte por qualquer causa. No final do estudo, 105 pacientes no grupo do placebo (18,0%) e 100 pacientes no grupo selexipag (17,4%) morreram devido a qualquer causa (p= 0,42). Além disso, 83 (14,3%) pacientes no grupo placebo e 70 no grupo selexipag (12,2%) morreram devido a HAP (p =0,18). No geral, 7,1% dos pacientes no grupo placebo e 14,3% dos pacientes no grupo selexipag descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos (p <0,001). CONCLUSÕES: Os resultados do ensaio clínico analisado sugerem que selexipag apresenta melhor benefício clínico em comparação com placebo sem, entretanto, influenciar na mortalidade e com mais eventos adversos. Os dados do estudo foram de difícil interpretação e não permitiram uma conclusão clara a respeito do benefício do medicamento. Por fim, verifica-se que não existem comparações diretas de selexipag com medicamentos já aprovados e disponibilizados para o tratamento de HAP e que o Brasil, através do Sistema Único de Saúde, apresenta opções terapêuticas para o tratamento de HAP. O medicamento foi submetido para a apreciação na Austrália e recebeu parecer contrário para reembolso público no país.